Por Cindy Payen. Alumna del máster.
Los telómeros son segmentos repetitivos de ADN no codificante que residen en los extremos de los cromosomas. Los telomeros que se van acortando con cada división celular contribuyen a determinar a qué velocidad envejecen tus células y cuando mueren, factores que dependen de la velocidad a la que se van desgastando (Blackburn Y Epel ,2017).
La telomerasa es una de las decenas de miles de proteínas que integran el cuerpo humano e interfiere con una especie de reloj biológico que marca el envejecimiento de la célula, cada vez que las células se dividen deben duplicar su material genético, el ADN, empaquetado en los cromosomas. Pero el propio modo de funcionamiento del mecanismo de réplica impide que el extremo de cada cromosoma sea copiado hasta el final y, como consecuencia, en cada división el cromosoma se vuelve más corto (Blasco Salomone, 2016).
Se ha demostrado que la pérdida progresiva de la función de los telómeros en ratones con la edad provoca una activación generalizada de p53 que resulta en la activación de puntos de control celulares de apoptosis, deterioro de la proliferación y senescencia, compromiso de la función de células madre y progenitoras del tejido, marcada atrofia tisular y deterioro fisiológico en muchos sistemas de órganos. Jaskelloff et al. (2011)
La creciente evidencia en humanos también ha proporcionado una fuerte asociación de telómeros limitantes con un mayor riesgo de enfermedades asociadas con la edad y con aparición de atrofia tisular y falla del sistema orgánico en enfermedades degenerativas como ataxia-telangiectasia, síndrome de Werner, disqueratosis congénita, cirrosis hepática, entre otros. Jaskelloff et al.(2011)
La expresión ectópica de mTERT en una etapa tardía de la vida disminuye la incidencia de la osteoporosis relacionada con la edad y la intolerancia a la glucosa. La pérdida ósea es un signo bien caracterizado del progreso del envejecimiento tanto en ratones como en humanos que resulta de la reabsorción ósea debido a la insuficiencia de osteoblastos. Maria A Blasco et al(2012)
Se observó una disminución significativa en la densidad mineral ósea del fémur en el niño de 2 años en comparación con los controles de 1 año. Curiosamente, de 3 a 6 meses después del tratamiento con AAV9, la DMO del fémur fue significativamente mayor en los ratones tratados con AAV9-TERT de ambos grupos de edad que en los controles AAV9 CGFP de la misma edad. Maria A Blasco et al (2012)
En el trabajo Maria y Bär otra investigadora la idea era lograr que las células del corazón expresaran telomerasa ya antes del infarto, de forma que, una vez sufrido éste, pudieran regenerarse y recuperar el área necrótica . Normalmente, cuando se produce un infarto, el organismo trata de reparar la herida con una cicatriz hecha de un tipo de células, los fibroblastos, que no son . Al promover la regeneración de las células contráctiles del músculo cardíaco mediante la telomerasa, el parche de fibroblastos ya no hace falta y el corazón puede seguir latiendo. Al reparar los telómeros, la telomerasa evita que haya telómeros muy cortos en la célula . Los telómeros muy cortos provocan daños importantes, que hacen que la célula o bien deje de dividirse o bien opte por suicidarse; en ambos casos, el tejido pierde su capacidad regenerativa ( Blasco Y Salomone,2016).
Desde mi punto de vista personal la investigadora española Maria Blasco con ratones explica que la longevidad depende de la longitud de los telómeros en los extremos de los cromosomas, a mayor longitud de los telómeros al nacer se traduciría en una más larga vida y longevidad joven. Y que la longevidad dependería de la acumulación de daño celular que se refleja en el desgaste y acortamiento de los telómeros, y estos son reparados y alargados por la telomerasa, cuya administración podría incrementar la longevidad.
Se puede observar los ratones tratados con telomerasa no desarrollaron más cáncer que sus compañeros de camada de control, lo que sugiere que la actividad tumorigénica conocida de la telomerasa disminuye severamente cuando se expresa en organismos adultos o viejos usando vectores AAV. Maria A Blasco et al (2012)
Finalmente, los ratones tratados con telomerasa, tanto al año como a los 2 años de edad, tuvieron un aumento en la mediana de vida del 24 y 13 %, respectivamente. Estos efectos beneficiosos no se observaron con un TERT catalíticamente inactivo, lo que demuestra que requieren actividad de la telomerasa.
La acumulación de telómeros cortos/dañados con el aumento de la edad se considera una de las principales fuentes de daño en el ADN asociado con el envejecimiento, capaz de causar la pérdida de la capacidad regenerativa de los tejidos y el envejecimiento sistémico del organismo tanto en humanos como en ratones con actividad de telomerasa alterada.
La telomerasa también actúa como un gen de longevidad en el contexto del organismo al prevenir el desgaste prematuro de los telómeros, como lo ilustran tanto los ratones con deficiencia de telomerasa como las enfermedades humanas debidas a mutaciones en los componentes de la telomerasa, que sufren de disfunción prematura de las células madre adultas y disminución de la longevidad debido a tasas aceleradas de acortamiento de los telómeros incluso en la primera generación.
Se ha comprobado que la terapia génica consistente en la transfección de TERT por medio de virus adeno-asociados en ratones, retrasa el envejecimiento e incrementa la longevidad entre 13 y 24 por ciento, reduce la incidencia de intolerancia a la glucosa y osteoporosis, mejora el funcionamiento neuromuscular y la capacidad para la formación de memorias, todo esto sin incrementar la tumorogénesis. Pero la enzima ejerce su función reparadora durante un tiempo limitado y los riesgos asociados la activación de la telomerasa en todo el organismo se minimizan.
Se comprobó que la terapia génica AAV9-Tert dirigida al cerebro de ratones knock-out para el gen de la telomerasa, mejora algunos fenotipos característicos de procesos neurodegenerativos. Por otra parte, se ha comprobado que el incremento en la expresión de la telomerasa por medio de compuestos específicos como el AGS-499, puede reducir la toxicidad mediada por N-metil-D-aspartato . Jaskelloff et al.(2011)
El empleo de la activación de la telomerasa, mediante su sobreexpresión o el empleo de terapia génica basada en la telomeresa como estrategia para alargar los telómeros puede retrasar el envejecimiento y las enfermedades asociadas a este.
REFERENCIAS
1)La solución de los telomeros( Blackburn Y Epel ,2017).
2)Morir Joven, a los 140( BlascoY Salomone,2016).
3) Telomerase reactivation reverses tissue degeneration in aged telomerase- deficient mice (Jaskelloff, Muller, Paik, Thoras, Jiang, Adams, Sahin, Kost-Allmova, Protopopov, Cadifianos, Horner,Flier & Depinho,2011).
4)Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer(De Jesus, Vera, Schneeberger,Tejera, Ayuso, Bosch, Blasco,2012)
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